抗日战争开始后，以他为首的中共中央坚持统一战线中的独立自主原则，努力发动群众，开展敌后游击战争，建立了许多大块的抗日根据地。这些抗日根据地大部分是在华北山区，但也有的是在河北平原和苏北平原。1938年10月，在中共扩大的六届六中全会上提出“马克思主义中国化”的指导原则。在抗日战争时 期，他发表《论持久战》、《〈共产党人〉发刊词》、《新民主主义论》等重要著作。1942年，领导全党开展整风运动，纠正主观主义和宗派主义，使全党进一步掌握了马克思列宁主义的普遍真理和中国革命的具体实践相结合的基本方向，为夺取抗日战争和全国革命的胜利奠定了思想基础。1943年，领导根据地军民开 展生产运动，渡过了严重的经济困难。同年3月，被选为中共中央政治局主席。1945年，主持召开中共第七次全国代表大会，作《论联合政府》的报告。大会制定了“放手发动群众，壮大人民力量，在我党的领导下，打败日本侵略者，解放全国人民，建立一个新民主主义的中国”的战略。毛泽东思想在这次大会上被确定为中共的指导思想。他从七届一中全会起至1976年逝世为止，一直担任中共中央主席。
抗日战争胜利后，针对蒋介石企图消灭共产党及其武装力量的现实，他提出“针锋相对”的斗争方针。1945年8月赴重庆同蒋介石谈判，表明中国共产党争取国内和平的愿望。
1946年夏蒋介石发动全面内战后，毛泽东同朱德、周恩来领导中国人民解放军进行积极防御，集中优势兵力，各个歼灭敌人。1947年3月至1948年3月，同周恩来、任弼时转战陕北，指挥西北战场和全国的解放战争。1947年夏，中国人民解放军从战略防御转入战略进攻，在以他为首的党中央领导下，经过辽沈、淮海、平津三大战役和1949年4月渡长江以后的作战，推翻了国民党政府。1949年3月，主持召开中共七届二中全会，并作重要报告，决定把党的工作重心从农村转到城市，规定了党在全国胜利以后的各项基本政策，号召全党务必保持谦虚、谨慎、不骄、不躁的作风，务必继续保持艰苦奋斗的作风。7月1日，发表《论人民民主专政》，规定了人民共和国的政权的性质及其对内对外的基本政策。
1949年10月1日，中华人民共和国建立，他当选为中央人民政府主席。1950年6月，主持召开中共七届三中全会，提出为争取国家财政经济状况的基本好转而斗争的总任务。同年10月，迫于美国军队攻入朝鲜民主主义人民共和国、威胁中国东北部的形势，以他为首的中共中央决定进行抗美援朝战争。1950～1952年，在他的领导下，进行了土地改革、镇压反革命和其他民主改革，开展了反对贪污、反对浪费、反对官僚主义的“三反”运动和反对行贿、反对偷税漏税、反对盗骗国家财产、反对偷工减料、反对盗窃经济情报的“五反”运动。1953年，按照他的建议，中共中央宣布了党在过渡时期的总路线，开始有系统地进行社会主义工业化和对生产资料私有制的社会主义改造。1954年，第一届全国人民代表大会第一次会议通过了由他主持起草的《中华人民共和国宪法》，他在这次会议上当选为中华人民共和国第一任主席，任职到1959年。
1956年4月，作《论十大关系》的讲话，这个讲话对适合中国国情的建设社会主义的道路进行了一些初步的探索。接着，在中共中央政治局扩大会议上提出“百花齐放，百家争鸣”的方针。1956年，生产资料私有制的社会主义改造基本完成。同年9月，中共召开第八次全国代表大会，指出全国人民的主要任务已经转变为集中力量发展社会生产力。但是这个方针后来没有得到认真的执行，因而导致了以后的一系列指导工作上的错误和 挫折。1957年2月，他作《关于正确处理人民内部矛盾的问题》的讲话，提出正确区分和处理社会主义社会中敌我之间和人民内部两类不同性质矛盾的学说。
同年7月，提出要“造成一个又有集中又有民主，又有纪律又有自由，又有统一意志、又有个人心情舒畅、生动活泼，那样一种政治局面”的要求。1958年，发动“大跃进”和农村人民公社化运动。1959年，主持召开庐山会议。他本想纠正已经觉察到的错误，但在会议后期错误地发动了对彭德怀的批判，会后在全党 错误地开展了“反右倾”斗争。从1960年冬到1965年，在以他为首的中共中央领导下，对国民经济实行“调整、巩固、充实、提高”的方针，初步纠正“大跃进”和人民公社化运动中的错误，使国民经济得到比较迅速的恢复和发展。在这期间，他提出了一系列措施，初步纠正了农村工作中和其他方面的“左”的错误。
但在1962年9月召开的中共八届十中全会上，他把社会主义社会中一定范围内存在的阶级斗争扩大化和绝对化，发展了他在1957年反右派斗争以后提出的无产阶级同资产阶级的矛盾仍然是中国社会的主要矛盾的观点。1963～1965年，发动农村和城市社会主义教育运动，提出运动的重点是整所谓“党内走资本主义道路的当权派”。从50年代开始，他领导中共同苏共领导人奉行的大国主义和干涉、控制中国的企图进行了坚决的斗争。
1966年，由于对国内阶级斗争形势作出了极端的估计，他发动了“文化大革命”运动，这个运动因受林彪、江青两个反革命集团操纵而变得特别狂暴，大大超出了他的预计和他的控制，以至延续十年之久，使中国许多方面受到严重的破坏和损失。在“文化大革命”中，毛泽东也制止和纠正过一些具体错误。他领导了粉碎林彪反革命集团的斗争，不让江青、张春桥等夺取最高领导权的野心得逞。
在对外政策方面，他提出“三个世界”划分的战略和中国永远不称霸的重要思想，并且开始打开对外工作的新局面，为中国进行现代化建设创造了有利的国际条件。1976年9月9日，在北京逝世。
毛泽东在他的晚年虽然犯了严重的错误，但是就他的一生来看，他对中国革命的不可争论的功绩远大于他的过失，他的功绩是第一位的，错误是第二位的，他仍然受到中国人民的崇敬。中国共产党在他逝世5年以后，对他的全部革命活动和革命思想以中央委员会决议的形式作出了全面的评价。毛泽东思想作为马克思 主义在中国的发展，仍然是中国共产党的指导思想。他的主要著作收入《毛泽东选集》（四卷）、《毛泽东文集》（八卷）。