在湖广、两江总督任上，张之洞颇得一部分具有维新思想的知识分子好感，并任用其中一些人充当幕僚。戊戌变法时期，起先以支持维新活动的面目出现。1895年秋京师强学会成立时，捐金五千为助；未几上海强学分会成立，被推为会长，并派旧属汪康年助办《时务报》；同时对湖南南学会和《湘学新报》亦颇表赞助。但当维新运动日益发展、新旧斗争渐趋激化后，即表明与维新派的分歧，登报声明自除会长之名，对《时务报》的进步言论大加干涉，并严斥积极支持变法维新的湖南巡抚陈宝箴、学政徐仁铸等。1898年4月，撰《劝学篇》，提出“中学为体，西学为用”，维护封建纲常，宣传洋务主张，攻击维新思想，反对变法运动。1900年义和团运动爆发后，主张“安内乃可攘外”，多次上书清廷，要求对义和团严加镇压。是年夏，八国联军进逼京津，清政府对外宣战，乃于地方拥兵自重，并在英国策动下，与两江总督刘坤一、两广总督李鸿章联络东南各省督抚，同外国驻上海领事订立《东南互保章程》九条，规定上海租界由各国共同“保护”，长江及苏杭内地治安秩序由各省督抚负责。8月间，在汉口通过英国领事，破获设于英租界的自立军机关，捕杀唐才常等人。随后又在鄂、湘、皖镇压了由维新派唐才常、林圭、秦力山等联络长江中下游哥老会发动的自立军起义。