1943年，何鸿燊用他从联昌公司分得的一百万红利独立创办了澳门火水（煤油）公司，后来他又转道香港发展，与人合资创办利安建筑公司，到五十年代中期，他已经成为香港赫赫有名的大亨了。1961年何鸿燊与叶汉、叶德利、霍英东等结成联盟，竞得澳门博彩专利权，创办澳门旅游娱乐有限公司，建成葡京大酒店,并在香港注册信德公司，90年代又在澳门建立皇宫赌场。
有人曾向他打听成功秘诀，何鸿燊说：我没有什么秘诀，一是做事必须勤奋；二是锲而不舍，有始有终；三是一定要有好帮手；四是待人忠实，做事雷厉风行。钱，千万不要一个人独吞，要让别人也赚。做生意一定要懂得有取有舍，有的虽可获一时之利，但无益于长远之计，宁可舍弃，不可强求。勤劳努力，战胜困难，才是最大的资本。没有到收工钟响已经洗干净手的人，一定是老板最看不起的人，也是人生不会成功的人。他说，他睡觉时一直都养成了一个习惯，就是在枕边放一个本子、如果有什么念头，或者梦见什么重要的事情，就会醒来先记下再睡。这就是何鸿燊经常说的要有“隔夜心”。
如今，何鸿燊在澳门的地位已不可动摇，他旗下的赌场，每年的投注在1300亿港币，相当于澳门本地生产总值的6倍，每年上交给政府的赌税超过40亿港币，占澳门总财政收入的 50%以上。有30%左右的澳门人直接或间接受雇、受益于他的公司。实际上，他是澳门相当一部分居民的“老板”，就经济上的影响力而言，何鸿燊可以说是澳门的无冕之王。同时他还是澳门回归祖国历史进程中的重要一员，担任澳门基本法起草委员会副主任，以及1998年5月在北京成立的澳门特别行政区筹委会副主任。