抗日战争爆发后，彭德怀任中共中央军委委员、八路军副总指挥（第18集团军副总司令）。与朱德总司令指挥八路军开赴华北前线，配合国民党军作战，取得平型关等战斗的胜利。尔后在华北敌后领导发动群众，扩大抗日武装，建立抗日根据地，指挥部队开展独立自主的游击战。
在1940年，彭德怀指挥八路军在华北对日发动了著名的百团大战，沉重地打击了日伪军，尽管这次百团大战使全国军民受到了极大的鼓舞，但还是为日后整人者留下了把柄。彭德怀1942年8月代理中共中央北方局书记，统一领导对敌斗争、整风学习、大生产和减租减息运动，实行精兵简政，领导华北军民渡过抗日战争最艰苦的阶段。
1943年9月回延安参加整风运动，1945年6月当选为中共第七届中央政治局委员，并被任命为中央军委副主席兼总参谋长，协助毛泽东、朱德指挥对日军的大反攻。
纵观则整个抗日战争，彭德怀元帅始终坚持抗日前线，不畏艰难险阻，以高超的战争指挥艺术重创日伪军和国民党顽固派，是中国共产人抗日的中流砥柱。