1927年初薛暮桥加入沪杭雨铁路总工会，投身工人运动，同年3月加入中国共产党。不久，“四·一二”反革命政变发生，薛暮桥被捕入狱。在狱中，开始学习苏联布格达诺夫的《政治经济学》、日本河上肇的《资本主义经济史》等进步书籍，并学习了英语和世界语。三年多的牢狱生活，竟成了薛暮桥的经济学学术生涯的开端。
出狱后，薛暮桥在社会科学研究所副所长陈翰笙的指导下，开始从事中国农村经济问题的调查研究，与孙冶方等一起编辑《中国农村》月刊，由此形成了他严谨的学风。其间，薛裕龄在家乡调研后，写了《江南农村衰落的一个缩影》，发表于《新创造》杂志创刊号，并被当时的日本进步刊物《改造》翻译刊载。这篇文章一直被薛暮桥视为处女作。
抗日战争开始后，薛暮桥和夫人罗琼毅然投笔从戎。在三个月反扫荡战争的行军途中，编写出一部通俗的《政治经济学》教材。从1943年开始，他担负起财经部门的领导工作。