十六国时期，群雄逐鹿中原，战火四起，百姓流离失所，而河西成为相对稳定的地区。中原大批硕学宿儒和百姓纷纷背井离乡，逃往河西避难，带来了先进的文化和生产技术。尤其汉魏传入的佛教在敦煌空前兴盛。敦煌是佛教东传的通道和门户，也是河西地区的佛教中心。河西各地的佛门弟子多来此地研习。前秦建元二年(公元366年)，乐尊和尚在三危山下的大泉河谷首开石窟供佛，莫高窟从此诞生了。之后，开窟造佛之举延续了千百年，创造了闻名于世的敦煌艺术。
北魏灭了北凉，统一了北方，占据了河西。这个时期，敦煌比较安定，百姓安居乐业，佛教随之盛行。北魏在莫高窟开凿洞窟13个。
隋朝的建立，结束了西晋以来三百余年的分裂局面，完成了统一中国的大业。隋文帝收复河西时，相继平息了突厥、吐谷浑的侵扰，保证了丝绸之路的畅通与繁荣。隋文帝平定了南方割据政权后，将 一批南朝贵族连同其部族远徙敦煌充边，给敦煌带来了南方的文化和习俗。这样，南北汉文化在敦煌融为一体，使敦煌的地方文化更加富有明显的特色。隋文帝崇信佛教，曾几次下诏各州建造舍利塔。诏命远至敦煌。在最高统治者的提倡下，隋代虽存在了短短的37年，但在莫高窟开窟竟有77个，且规模宏大，壁画和彩塑技艺精湛，同时并存着南北两种截然不同的艺术风格。
唐朝初期，在河西设肃、瓜、沙三州。河西全部归唐所属。贞观十四年(公元640年)，唐太宗李世民一举铲除东西大道上以西突厥为主的障碍，确保了丝路之路的畅通。唐代的敦煌同全国一样，经济文化高度繁荣，佛教非常兴盛。莫高窟开窟数量多达1000余窟，保存到现在的有232窟。壁画和塑像都达到异常高的艺术水平。
唐朝兴起的时候，我国西南部的吐蕃王朝日益强盛。安史之乱以后，唐王朝由鼎盛开始走向衰落，从此一蹶不振。吐蕃乘虚进攻河西，攻陷了凉州、甘州、肃州、沙州等地，自此，吐蕃统治了全部河西长达70多年。吐蕃也信佛教，莫高窟中唐洞窟中保存了大量吐蕃时期的壁画艺术，藏经洞内保存了大量的吐蕃文经卷。
11世纪初，西北地区的党项族开始兴起，逐步强大。公元1028年取胜甘肃回鹘，继而攻陷瓜州、沙州，称霸河西。于1038年建立了西夏王朝。在西夏统治敦煌的一百多年间，由于重视经济发展，使敦煌保持着汉代以来民物富庶，与中原不殊的水平。西夏统治者崇信佛教，不排斥汉文化，在文化艺术方面也有大的发展。至今，莫高窟和榆林窟保存着大量丰富而独特的西夏佛教艺术。举世闻名的“敦煌遗书”即在西夏统治时期(公元1036年)封藏于莫高窟第17窟内。
1227年，蒙古大军灭西夏，攻克沙州等地，河西地区归元朝所有。元朝远征西方，必经敦煌。当时瓜、沙二州屯兵济济，营寨栉比，屯垦农兵遍布党河、疏勒河流域。敦煌一度呈现出经济文化繁荣的景象，和西域的贸易更加频繁。元朝统治者也崇信佛教。莫高窟的开造得以延续。现存元代洞窟约10个。自元朝以后，千里河西逐渐失去了昔日的光彩。
朱元璋建立明朝以后，修筑了嘉峪关明长城，重修了肃州城。嘉靖三年(公元1524年)，明王朝下令闭锁嘉峪关，将关西平民迁徙关内，废弃了瓜、沙二州。此后二百年敦煌旷无建置，成为“风播楼柳空千里，月照流沙别一天”的荒漠之地了 ，所以说闭关锁国是注定必然失败的。
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敦煌藏经洞被发现，是一件非常偶然的事。有一位叫王圆箓的道士，云游化缘投宿于143窟，便在那里居住了下来。王道士无意中发现一道用土砖封住的门，他用力打开，是一个小洞，有一丈多宽，洞里有无数的白色包裹，排列得非常整齐。他打开一看，每一包里有经十卷，其他还有佛帧绣像，平铺在白包下面。这是光绪二十六年(1900)四月二十七日的事情。一个道士却住在佛窟中，从而撕开了敦煌百年的伤痛史，这不知道是不是佛教所说的缘分呢。
王道士很机诈，他想拿这些经卷去换钱。于是，他私下里就运几箱经卷至酒泉，献给安肃道道台廷栋。廷栋也不知道这些经卷的可贵，王道士很沮丧，他把一箱经卷扔在酒泉，只好带着其余经卷，化缘回去。
后来，有一个英国探险家斯坦因(Marc Aurel Stein 1862—1943)原籍匈牙利、移民英国而为印度官员，由印度总督派到新疆来调查西北地理，他听到这件事，就借调查地理为名，带了一个翻译悄悄地到敦煌去了。
斯坦因见到王道士，甜言蜜语，并说：“只要你答应下来，给你白银三百两。”王道士最初不敢答应，当他看到白银，就一口答应了。斯坦因所看到的宝藏，大约有三种，第一种是用坚硬的纸张所写的汉文佛经。第二种是藏文写本。第三种，也是斯坦因最高兴的，是一些古画，绢上画的全是美丽的佛像，颜色调和，鲜艳如新 。
他们怕外人知道，盗宝工作每天在晚上进行搬运，他们连续盗了七个晚上，完整的经卷二十四箱近万卷，完好的绢画和丝织品等五箱近五百卷，斯坦因雇了四十多头骆驼才能运走。相隔7年后，斯坦因再次混入敦煌，又骗走了王道士私藏起来的570卷敦煌文物。这些经卷，斯坦因将它分为两部分，一部分留在印度，成立西域博物馆，而精品则入藏伦敦的大英博物馆。这件事情轰动国外，其他的外国盗窃者和中国官僚接踵而来
伯希和(Paul Pelliot 1878－1945)法国人。于1908年7月到了莫高窟，将藏经洞中遗物全部翻检，选取精华，廉价骗购大量藏经洞中文献精品和佛画、丝织品，总数约一万余件，现分藏於巴黎法国国家图书馆和集美博物馆。伯希和曾为法国中国学权威沙畹的高足，当时虽只有27岁，却懂得汉、俄、藏、突厥等13种文字，所盗的宝者数量中虽不及斯坦因多，却是价值最高的，他精心挑选并盗走的遗书是最精华的部分，有许多孤本。
1911年10月，日本大谷“探险”队的吉川小一郎和橘瑞超非法用低价换取了469卷写本和 精美唐代彩塑两尊。
1911年俄国人鄂登堡率团至莫高窟，盗走经卷一批。
在众多的向敦煌探取手取宝的人当中，有一个姗姗来迟者，他就是美国哈佛大学福格艺术博物馆东方部主任 华尔纳。他于1923年到达莫高窟，但这时的藏经洞已空了，再没有什么文书可取了，于是，他把目标转移到了那些不能移动的塑像和壁画上。用涂有粘着剂的胶布剥取了第320、321、328、329、331、335、372各窟壁画26方，共计3.206万平方公分。其中初唐画有汉武帝遣博望侯张骞使西域迎金佛等，有关民族历史与中国佛教史重要故事内容的壁画多幅，及328窟通高120公分盛唐最优美的半跪式观音彩塑。这批珍贵的艺术品现藏美国哈佛大学福格博物馆。
不要以为被盗走的壁画就能很好地保存于世上，撕下来的时候就有不少被破坏了，还有运输 、战争、盗窃等的损毁，损失的比盗走的更严重，而且是毁灭性的。区区的一个爱神维娜斯雕像无法复原的断臂都让全世界惋惜不已，而这里是几十幅精美的壁画，我们却永远无法知道它们原来的面目了。
在藏经洞陈列馆展出的只有19件文献真品，其它43幅美术品全部是电脑喷绘的复制品，还有49件海外文献藏品图片，因为原件都流失于海外近100年了。