吕雉为人有谋略，在刘邦翦除异姓诸侯王的过程中起了很大作用。高帝十年（前197），陈豨谋反，刘邦率兵亲往平定，吕雉留守长安，听说韩信阴谋诈赦诸官徒奴发兵策应陈稀，遂与萧何商议，骗韩信入宫后处死，并夷三族。刘邦击陈豨，至邯郸，向彭越征兵。彭越称病不往，被刘邦废为庶人，徙居蜀地。吕后认为不可遗患，又指使人诬告彭越谋反，夷灭其宗族。
吕后生汉惠帝刘盈及鲁元公主。刘邦嫌刘盈柔弱，生前曾打算另立宠姬戚夫人之子赵王如意为太子。由于大臣反对，吕后又多方设法为刘盈辅翼，废立太子之事未成。刘邦死后，吕雉以惠帝年少，恐功臣不服，密谋尽诛诸将；后畏惧诸将拥有兵力，不敢下手。她毒死赵王如意，砍断戚夫人手足，挖眼熏耳，用药使之变哑，置于厕中，名曰“人彘”。对其他刘氏诸王，亦加残害。惠帝不满吕后所为，忧郁病死后，吕雉临朝称制，封侄吕台、吕产、吕禄等为王，擅权用事，排斥王陵等老臣，拔擢亲信。但其称制的八年期间，继续执行汉高祖以来与民休息的政策，奖励农耕，废除夷三族罪和妖言令等苛法。因此人民生活比较安定，残破的社会经济也得以恢复。
由于刘邦曾与诸大臣共立“非刘氏不王”的誓约，吕雉封诸吕为王，遭到刘氏宗室和大臣的强烈反对。她病危时告诫诸吕部署应变，命吕禄领北军，吕产居南军，严密控制京城和皇宫的警卫。诸吕在吕后死后阴谋作乱，被太尉周勃，丞相陈平和朱虚侯刘章等迅速翦灭。前180年（高后八年）吕雉病重，她临终前仍没有忘记巩固吕氏天下。高后八年八月一日，吕雉驾崩，终年62，陈平、周勃响应于内，刘氏诸王，遂群起而杀诸吕，刘氏皇族集团与吕氏外戚集团的一场流血斗争，以皇族集团的胜利而告终。