1941年4月15日，发表《党与抗日民主政权》一文，阐述中国共产党关于建立抗日民主政权的基本理论和政策。
1942年9月，任中共中央北方局太行分局书记。
1943年1月26日，在中共中央太行分局高级干部会议上对五年来对敌斗争作了系统总结，概括了军事、政治、经济、文化等方面对敌斗争的重要经验，并提出今后对敌斗争的方针。强调一切政策、一切工作的出发点，都必须掌握中日矛盾的实质，发展抗日民族统一战线。要以坚持敌后斗争去影响全国，争取战后团结建国。7月2日，发表《太行区的经济建设》一文。指出发展生产是打破敌人封锁、建设根据地自给自足经济的基础，发展农业和手工业是生产的重心。10月6日，中共中央北方局与太行分局合并，任北方局代理书记，主持晋冀鲁豫地区党政军工作。
1945年6月，在中国共产党第七次全国代表大会上，当选为中央委员。8月，日本宣布投降。此时，与刘伯承领导的抗日根据地已扩大为太行、太岳、冀鲁豫、冀南等四个地区。中共中央决定成立晋冀鲁豫中央局和晋冀鲁豫军区，任中央局书记和军区政治委员。9月至10月，为反击国民党军向解放区的进攻，同刘伯承指挥上党战役、邯郸战役。
1946年6月，蒋介石大举进攻中原解放区，发动全面内战。8月至翌年1月，与刘伯承先后组织指挥了陇海、定陶、鄄城、滑县、钜（野）金（台）鱼（乡）等战役。
1947年5月，任中共中央中原局书记。6月30日，同刘伯承率晋冀鲁豫野战军主力，强渡黄河，发动鲁西南战役，揭开了人民解放军全国性战略进攻的序幕。8月，同刘伯承率野战军主力，千里跃进大别山地区。在国民党军重兵围攻中坚持了大别山斗争，把战线推进到长江北岸，在中原地区站稳了脚。
1948年5月9日，任中共中央中原局第一书记、中原军区及中原野战军政治委员。5月，与刘伯承发起宛东战役。7月，与刘伯承发起襄樊战役。9月至翌年1月，人民解放军进行了辽沈战役、淮海战役、平津战役，摧毁了蒋介石赖以维持其反动统治的主要军事力量。11月16日，中共中央军委决定由刘伯承、陈毅、邓小平、粟裕、谭震林组成总前委，邓小平任书记，指挥淮海战役。淮海战役共歼灭国民党军55万人。
1949年2月5日，中原野战军改编为第二野战军，任政治委员。3月，参加中共七届二中全会，后任中共中央华东局第一书记。3月31日，为总前委起草《京沪杭战役实施纲要》。4月至5月，同刘伯承、陈毅等指挥渡江战役，解放南京、上海及苏、皖、浙、赣、闽等省广大地区。9月30日，在中国人民政治协商会议第一届全体会议上，当选为中央人民政府委员。10月1日，出席中华人民共和国开国大典。10月19日，在中央人民政府委员会第三次会议上，被任命为中国人民革命军事委员会委员。10月至12月，同刘伯承等率部进军西南，解放川、康、滇、黔等省。11月23日，任中共中央西南局第一书记。12月2日，任西南军政委员会副主席。
1950年2月22日，任西南军区政治委员。是年，领导西南地区的土地改革、剿匪、政权建设、恢复和发展生产。